De nouveaux médicaments améliorent la survie

Les inhibiteurs de PARP (polyADP ribose polymérase) sont une nouvelle classe de médicaments qui modifient l'arsenal thérapeutique des cancers de l'ovaire. Jusqu'à présent nous disposions de chimiothérapies pour le traitement de première ligne (paclitaxel et carboplatine), comme celui des récidives (mono ou polychimiothérapies à base de platine ou non selon le délai de survenue de la récidive, les traitements antérieurs et leurs éventuelles toxicités). Depuis 2012 le bevacizumab (AVASTIN), concomitant à une chimiothérapie puis en maintenance, complète ces traitements, soit en première ligne, soit au moment d'une récidive. Il a permis une amélioration notable du temps sans maladie (PFS) lors du traitement initial, mais pas de la survie globale.

Les inhibiteurs de PARP, utilisent un mécanisme d'action différent des précédents médicaments. Les cancers séreux de haut grade comportent fréquemment la mutation d'un gêne qui participe à l'un des mécanismes principaux de réparation de l'ADN (recombinaison homologue). Les plus connus sont les deux gênes BRCA 1 et 2, mais d'autres ont été identifiés plus récemment (RAD51, PALPB2, etc). Les inhibiteurs de PARP, en bloquant l'autre voie importante de réparation, empêchent la cellule de réparer l'ADN et provoquent sa mort. On en déduit que ces médicaments seront surtout efficaces en cas de mutation germinale (de l'individu) ou somatique (de la tumeur) d'un de ces gênes.

Les inhibiteurs de PARP sont efficaces lors des récidives platine sensibles.
L'étude 19 (Ledermann J & al 2014), puis l'étude SOLO 2 (Pujade Lauraine E & al 2017) ont montré que l'olaparib (LYNPARZA) améliorait significativement la PFS des patientes traitées pour une récidive platine sensible d'un cancers séreux de haut grade (ou apparentés). L'étude SOLO 2 a inclus des patientes porteuses d'une mutation d'un gène BRCA, présentant une récidive sensible au platine et ayant répondu à une chimiothérapie par platine. La maintenance par olaparib, donné oralement, faisait ainsi passer la PFS de 5.5 mois à 19.1 mois (HR 0.30). La tolérance a été jugée acceptable. Les principaux effets secondaires étaient les nausées, la fatigue, les vomissements, des douleurs abdominales ou de la diarrhée. Le traitement n'a dû être interrompu que dans 11% des cas. Ce médicament possède désormais une AMM pour cette indication. Un autre médicament de la même classe (niraparib, ZEJULA), donné dans la même indication que l'olaparib dans l'étude NOVA, procure le même résultat avec une amélioration significative de la PFS et une tolérance acceptable (Mirza M & al 2016). Ce médicament a par ailleurs montré une efficacité chez les patientes sans mutation connue des gènes BRCA, même si la différence avec le placebo est plus faible que chez les patientes avec mutation BRCA. Ce médicament possède une AMM pour les patientes en rechute sensible. Le rucaparib (RUBRACA), autre inhibiteur de PARP, procure des résultats similaires dans l'étude ARIEL3 (Coleman R & al 2017). Ce médicament est maintenant disponible en France.
Il faut bien noter que ces médicaments sont utilisés en cas de récidive « platine sensible » de cancers séreux de haut grade (avec mutation des gênes BRCA pour certains), ayant répondu à une deuxième ligne de chimiothérapie par platine. Il s’agit de traitement d’entretien donnés plusieurs mois ou années.

En 2018, l'étude SOLO 1 (Moore K & al 2018) a donné des résultats majeurs pour le traitement de première ligne. Cet essai a inclus des patientes nouvellement traitées pour un cancer séreux de haut grade (ou apparenté), porteuses d'une mutation du gêne BRCA 1 ou 2. Le traitement a été donné à la fin de la chimiothérapie, pour une durée de 2 ans (ou jusqu'à progression). Les patientes qui ont reçu de l'olaparib ont bénéficié d'un allongement significatif de leur survie sans progression (36 mois supplémentaires par comparaison aux patientes sans olaparib). Les autres paramètres de survie étaient également améliorés.
Ces résultats vont radicalement changer le traitement des patientes atteintes d'un cancer séreux de haut grade à un stade avancé. La recherche de mutation somatique ou germinale devient nécessaire dès le début de la prise en charge de façon à pouvoir discuter l'utilisation de l'olaparib en maintenance de la première chimiothérapie. Ceci implique l'organisation de circuits rapides pour le diagnostic des mutations des gênes BRCA, grâce à une collaboration entre les cliniciens, les généticiens et les plateformes de biologie moléculaire qui existe déjà et qui va être renforcé par le programme national GREAT. L'identification précoce des patientes porteuses de telles mutations est devenue capitale pour le traitement de leur maladie. Il est également capital de diagnostiquer les mutations germinales des gènes BRCA pour conseiller les patientes par rapport au dépistage des autres cancers favorisés par cette prédisposition ainsi que pour la recherche de la mutation BRCA1 ou 2 chez leur apparentés.